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已有观察性研究评估C反应蛋白(CRP)水平与阿尔茨海默病(AD)之间的关系。然而，这些研究在不同年龄段发现了不一致的结果。年5月22日，医院刘桂友等在《Alzheimer’sDementia》杂志发表了题为“MendelianrandomizationhighlightscausalassociationbetweengeneticallyincreasedC-reactiveproteinlevelsandreducedAlzheimer’sdiseaserisk”的报道。该研究结果支持CRP水平与AD之间的因果关系，以及CRP水平在AD中的保护作用的重要补充信息。这有助于提高对AD潜在机制的理解，从而开发新的治疗方法。
背景
Hegazy等针对一项观察性研究（哥本哈根城市心脏研究和哥本哈根普通人群研究）的,名白人进行检测，发现血浆CRP低水平与AD高风险相关。进一步对,人评估明确了与CRP相关的四种基因变异（rs、rs、rs和rs）相关。为了开发有效的治疗方法，建立CRP水平与AD之间的因果关系。使用大规模全基因组关联研究(GWAS)数据集进行多个孟德尔随机化(MR)分析CRP水平与AD风险之间的因果关系。
然而，MR研究结果不一致，如Hegazy等报道的不支持CRP对AD的保护作用。Zhang等以CRP基因附加的四个基因变异（rs、rs、rs和rs）作为保守工具，并以52个CRP基因变异作为自由工具。MR分析显示CRP水平升高与AD风险呈正相关，优势比(OR)=1.02,95%置信区间(CI)1.01–1.04,P=0.，与无相关性，OR=1.,95%CI0.–1.，P=0.。Larsson等选择了17个CRP遗传变异体，发现CRP水平与AD没有关联（OR=1.04,95%CI0.94–1.17,P=0.44）。Fani等收集了24个CRP基因变异，发现CRP水平升高会增加患AD的风险（OR=1.11,95%CI1.01–1.21,P=0.）。研究者认为缺乏保护作用可能是选择了少数基因变异作为CRP的工具没有足够的说服力。
关键结果
研究者使用公开可获取的CRPGWAS数据集（来自英国生物银行的,名欧洲血统参与者）重新进行MR分析，选择了个独立连锁不平衡（r20.01）且具有全基因组显著性（P5×）的CRP突变基因作为潜在工具。ADGWAS数据集来自国际阿尔茨海默病基因组学项目第1阶段，包括21,例AD患者和41,例认知正常的对照者。该GWAS数据集基于一项荟萃分析，参与者来自四个AD联盟，包括阿尔茨海默病遗传学联合会(ADGC)、基因组流行病学心脏和老龄化研究队列(CHARE)、欧洲阿尔茨海默病倡议(EADI)和AD中的遗传和环境风险/定义阿尔茨海默病的遗传、多基因和环境风险(GERAD/PERADES)。
图1使用逆方差加权（IVW）方法评估CRP水平对AD患者的因果关系。x轴显示单核苷酸多态性(SNP)效应和CRP水平的标准误差，y轴显示SNP效应和AD的标准误差。
研究者使用逆方差加权(IVW)、MR-Egger、MR多效性残差和以及异常值(MRPRESSO)进行了MR分析。其中MR-Egger截距测试潜在多效性；MR-PRESSO确定水平多效性异常值（MR-PRESSO全局测试）并通过异常值去除校正了水平多效性。结果显示CRP水平增加与AD风险降低之间存在显着的因果关系(OR=0.44,95%CI0.37–0.52,P=2.01×10-22)，如图1所示，MR-Egger拦截测试表明多效性的证据(OR=0.2，95%CI0.18–0.28,P=1.22×10-38)和MR-PRESSO(OR=0.44,95%CI0.37–0.52,P=1.50×10-20)。有趣的是，排除多效性变量的MR-PRESSO仍然显示出显著差异，OR=0.87,95%CI0.79–0.96,P=4.28×10-3。
参考文献
Hu,Yangetal.“MendelianrandomizationhighlightscausalassociationbetweengeneticallyincreasedC-reactiveproteinlevelsandreducedAlzheimersdiseaserisk.”Alzheimersdementia:thejournaloftheAlzheimersAssociation,10./alz..22May.,doi:10./alz.
编译作者:香蕉牛奶(Brainnews创作团队)
校审:胖兔子可可(Brainnews编辑部)